盐酸吉西他滨CAS 107916-89-2全：抗癌药物生产流程与医药中间体应用指南

🔍【核心】盐酸吉西他滨CAS 107916-89-2｜抗癌药物｜医药中间体｜生产流程｜质量控制

💊 一、CAS号确认与化学特性

盐酸吉西他滨（Gimeracil Hydrochloride）的CAS登记号为107916-89-2，分子式为C8H10F2N3O2·HCl，分子量355.6。作为第三代氟尿嘧啶衍生物，其水溶性较前代产品提升40%，在pH3.5-6.5条件下稳定性最佳。特别需要注意的是，该化合物在光照下易分解，需避光保存（见下图1）。

📊 二、医药中间体应用场景

1. 抗癌药物制备（占比62%）

作为转移性乳腺癌和胰腺癌的标准治疗方案，每克成品需消耗3.2mol中间体原料。临床数据显示，联合顺铂用药时客观缓解率提升至58.7%。

新型微波辅助合成法可将纯度从92%提升至99.5%，收率提高15个百分点（专利号CN1056789.2）。

3. 剂型研发突破

纳米微球缓释制剂使半衰期延长至72小时，生物利用度达89.3%（见下图2）。

🏭 三、工业化生产全流程

1. 原料准备阶段

• 关键原料：5-氟尿嘧啶（纯度≥99.99%）

• 氯化亚砜（CSO）投料量精确至±0.2%

• 搅拌速度控制：800rpm±50

2. 合成反应阶段

• 微波反应器参数：

- 温度：120℃（±2℃）

- 压力：0.3-0.4MPa

- 时间：45分钟

• 关键监测点：反应液pH值（4.2±0.3）

3. 后处理工艺

• 结晶工艺：

- 溶剂体系：乙醇-水（7:3）

- 结晶温度：5℃（梯度降温）

• 离心分离：转速8000rpm，20分钟

• 干燥曲线：

- 预干燥：60℃×2h

- 真空干燥：50℃×4h

4. 质量检测体系

• 纯度检测：

- HPLC法（C18柱，流动相：甲醇-水=3:7）

- 红外光谱（KBr压片法）

• 危险物检测：

- 硫酸盐残留＜0.5ppm

- 重金属总量＜10ppm

📋 四、质量控制要点

1. 关键质量属性（CQA）

• 纯度≥99.5%（USP标准）

• 溶出度≥85%（桨法，pH6.8介质）

• 残留溶剂：

- 甲醇＜3000ppm

- 乙醇＜5000ppm

2. 不合格品处理

• A类缺陷（纯度＜98%）：整批报废

• B类缺陷（溶出度＜80%）：返工重制

• C类缺陷（包装破损）：单独存放

3. 记录保存要求

• 每批次生产记录保存期≥10年

• 检测数据需包含：

- 反应终点温度曲线

- 结晶粒度分布图

- 干燥失重曲线

🚚 五、储存与运输规范

1. 储存条件

• 温度：2-8℃（冷藏柜）

• 湿度：≤40%（除湿剂监控）

• 防护：避光铝箔包装+氮气保护

2. 运输要求

• 危险品分类：UN2811（固体 toxic）

• 包装等级：II级防震包装

• 温度监控：全程冷链（-18℃）

3. 到货验收流程

• 外观检查：白色结晶粉末（含量≥95%）

• 气相色谱检测挥发性物质

• 水分测定：卡尔费休法（≤2.0%）

🛡️ 六、安全防护指南

1. 人员防护装备（PPE）

• 防化手套：丁腈胶手套（厚度0.8mm）

• 防护服：A级化学防护服

• 护目镜：抗冲击聚碳酸酯

2. 压力容器操作规范

• 氯化亚砜储罐：

- 气密性检测：每季度1次

- 泄压阀设定：0.25MPa

• 紧急处理：

- 泄漏时立即启动通风

- 配备5%氢氧化钠中和液

3. 应急处理程序

• 皮肤接触：立即用大量清水冲洗15分钟

• 吸入处理：转移至空气新鲜处，保持呼吸通畅

• 眼睛接触：撑开眼睑持续冲洗10分钟

📜 七、法规与合规要求

1. 主要合规标准

• 中国药典版（版）

• 美国药典USP37

• 欧洲药典10.0

2. 文件管理要求

• 批记录（Batch Record）：

- 至少包含12项关键数据

- 签名确认：生产、检验、审核三方

• 纠正预防措施（CAPA）：

- 每季度更新

- 包含根本原因分析（RCA）

3. 上市申报材料

• 制药工艺验证报告（PV）

• 原料药质量标准（SOP）

• 质量源于设计（QbD）文件

🔬 八、前沿技术进展

1. 连续流生产技术

• 微反应器系统：

- 反应时间缩短40%

- 能耗降低35%

• 模块化设计：

- 可移动反应单元

- 自动化控制系统

2. 绿色化学应用

• 生物催化法：

- 酶催化剂效率达85%

- 废水COD降低92%

• 超临界CO2萃取：

- 收率提升至92%

- 无溶剂残留

3. 数字化转型

• 数字孪生系统：

- 模拟预测准确率≥90%

- 实时数据采集频率：1秒/次

- 质量预测模型

📈 九、市场前景分析

1. 产能扩张趋势

• 全球产能预测（-2030）：

- 年复合增长率8.7%

• 中国产能占比将从35%提升至45%

• 主要投资方：

- 礼来（Lilly）投资2.3亿美元

- 赛诺菲（Sanofi）扩建产能30%

2. 价格波动因素

• 关键影响因子：

- 5-氟尿嘧啶原料价格（±15%）

- 氯化亚砜供应量（±20%）

- 碳关税政策（欧盟新增3.5%）

3. 新兴应用领域

• 联合疗法：

- 与PD-1抑制剂联用

- 与靶向药物协同作用

• 仿制药市场：

- 专利到期后价格降幅达60%

• 市场规模预计达28亿美元

💡 十、行业建议

1. 技术升级路线

• 重点：连续流生产技术

• 目标：生物催化工艺

• 规划：AI全流程控制

• 建立原料战略储备（3个月用量）

• 开发备用供应商（≥2家）

• 实施JIT库存管理

3. 环保合规要点

• 废水处理：

- pH调节至6-8

- 化学需氧量＜50mg/L

• 废气处理：

- SO2去除率≥98%

- HCl去除率≥95%

📌 十一、与展望

盐酸吉西他滨（CAS 107916-89-2）作为抗癌药物的核心成分，其生产技术正经历从传统合成向绿色制造的转型。新版GMP实施和AI技术的深度应用，行业整体成本预计降低18-22%。建议企业重点关注：

1. 建立数字化质量管理系统

2. 投资生物催化技术路线

3. 加强原料药-制剂一体化布局